Ludzkie telomery i sekret długowieczności. Dlaczego się starzejemy z punktu biologii molekularnej?

Ludzkie telomery i sekret długowieczności. Dlaczego się starzejemy z punktu biologii molekularnej? #zdrowie #nauka #fit #fitness #biologia #dna

Od momentu pierwszych odkryć dotyczących mechanizmu replikacji biologowie poczynili wiele starań zmierzających do szczegółowego opisania tego fenomenu. Obecnie znanych jest przynajmniej 13 różnych polimeraz DNA, które są wyspecjalizowane w wybranych aspektach syntezy i naprawy DNA. Oprócz białek o aktywności helikazy i topoizomerazy odkryto dodatkowe elementy maszynerii replikacyjnej takie jak: prymaza, która jest odpowiedzialna za syntezę krótkich fragmentów kwasu nukleinowego na początku replikacji, białko SSB stabilizujące strukturę DNA w tym procesie, ligaza, która łączy zreplikowane fragmenty DNA. Zwróć uwagę, że DNA ma strukturę antyrównoległą, natomiast polimeraza DNA ma zdolność syntezy tylko w jednym kierunku od końca 5’ do końca 3’. W obecnym modelu replikacji jedną z nici określa się mianem nici prowadzącej, druga z nici nazywana jest nicią opóźnioną. Antyrównoległość helisy wymusza istotne różnice w procesie syntezy nowego DNA na każdej z tych nici. Replikacja na nici prowadzącej przebiega w sposób ciągły, natomiast druga nić kopiowana jest krótkimi fragmentami, które od nazwiska japońskiego odkrywcy tego skokowego mechanizmu syntezy zostały nazwane fragmentami Okazaki. Co ciekawe, liniowe końce chromosomów przy każdej rundzie replikacji ulegają niewielkiemu skróceniu, które jest wynikiem różnic w syntezie nici prowadzącej i opóźnionej. Takie skracanie materiału genetycznego prowadzi ostatecznie do ograniczenia możliwości replikacji starzejących się komórek. W 1962 roku Leonard Hyflick zaobserwował, że komórka przechodzi jedynie ograniczoną ilość podziałów, po czym traci tę zdolność – punkt, w którym komórki tracą możliwość dalszych podziałów nazywany jest limitem Hyflicka. Obecnie uważa się, że zatrzymanie podziałów związane jest bezpośrednio ze skracaniem się chromosomów w trakcie kolejnych rund replikacji i zabezpiecza organizm przed niebezpieczną utratą materiału genetycznego. W trakcie ewolucji komórki wypracowały jednak mechanizm przeciwdziałania skracaniu się chromosomów poprzez dodawanie do ich końców tzw. telomerów, które są zbudowane z wielu powtórzeń stałej sekwencji kilku nukleotydów – sekwencja ta została zakonserwowana ewolucyjnie od drożdży, poprzez orzęski, po rośliny wyższe i ssaki. Telomery człowieka są dobudowywane przez kompleks rybonukleoproteinowy (składa się z białka oraz kwasu rybonukleinowego) nazywany telomerazą i składają się z kilku tysięcy powtórzeń sekwencji GGTTAG. Telomeraza znalazła się w szczególnym polu uwagi biologów molekularnych z racji tego, że zaburzenia jej funkcjonowania mają swoje implikacje w procesach starzenia oraz w nowotworzeniu. Większość somatycznych komórek człowieka wytwarza zbyt mało telomerazy, aby utrzymać prawidłową długość telomerów po wielu cyklach replikacji chromosomów, a utrata telomerów może doprowadzać do niebezpiecznej fuzji końców chromosomów, wzmaga procesy związane ze zmiennością rekombinacyjną i prowadzi do uruchomienia apoptozy czyli programowanej śmierci komórki. Z kolei komórki nowotworowe charakteryzują się wzmożoną aktywnością telomerazy, co w połączeniu z deregulacją cyklu komórkowego, pozwala im na niekontrolowaną proliferację.
Podczas starzenia się organizmu dochodzi w komórkach do zmian struktury oraz do zaburzeń funkcji telomerów człowieka, co ma z kolei istotne implikacje dla stanu zdrowia, a właściwie do jego osłabienia. Niestabilność genomu spowodowana skracaniem się sekwencji telomerowych, z których w każdej rundzie replikacji znika około 50 – 150 pz, przyczynia się częstszego występowania nowotworów. Dyskeratoza wrodzona recesywna, związana z chromosomem X oraz dyskeratoza wrodzona, dominująca, autosomalna to znane medycynie zespoły przedwczesnego starzenia mające podłoże genetyczne. Zmniejszona aktywność telomerazy u pacjentów dotkniętych tymi chorobami wywołuje uszkodzenia wielonarządowe, takie jak, marskość wątroby, fibroza płuc, hipogonadyzm, postępująca niewydolność szpiku kostnego, a dodatkowo objawia się nadmiernym rogowaceniem
i zanikiem skóry dłoni i stóp, zaburzeniami budowy płytek paznokciowych oraz przebarwieniami błon śluzowych i leukoplakią. Dyskeratoza jest bardzo rzadką chorobą, występującą u jednej osoby na milion, manifestującą się zazwyczaj przed 50-tym rokiem życia. Jak najpełniejsze zrozumienie roli telomerazy w patogenezie molekularnej chorób ma zatem zasadnicze znaczenie dla diagnostyki, poradnictwa genetycznego oraz dla postępowania z osobami chorymi. Na całym świecie prowadzone są obecnie badania kliniczne będące w różnych fazach zaawansowania prac zmierzających do stworzenia nowoczesnych leków działających w mechanizmach molekularnych związanych z funkcjonowaniem ludzkiej telomerazy.