Colloque HUG ¦ Thérapie cellulaire contre les tumeurs cérébrales - Pr D. Migliorini

Cette conférence explore comment les cellules CAR-T peuvent “reprogrammer” le système immunitaire pour s’attaquer à l’un des cancers les plus difficiles à traiter : le glioblastome. Le conférencier présente les limites des approches actuelles, les premiers signaux cliniques encourageants des CAR-T dans les tumeurs cérébrales, puis le programme translationnel développé à Genève pour concevoir des CAR-T multi-spécifiques capables de contourner l’hétérogénéité tumorale et l’immunosuppression locale.

Chapitrage :
00:00 Introduction – CAR-T : principes et application aux tumeurs cérébrales (glioblastome)
00:21 Glioblastome : pronostic, prise en charge standard et limites
01:18 Micro-environnement tumoral : immunosuppression, macrophages, barrière hémato-encéphalique
03:08 Panorama des immunothérapies dans le glioblastome (échecs et défis)
04:08 CAR-T : définition, construction du récepteur chimérique et mécanisme d’action
05:49 Persistance et mémoire immunitaire : un facteur clé de réponse durable
06:12 Données cliniques CAR-T dans le glioblastome : études majeures et résultats
07:15 CAR-T bi-spécifiques : réponses rapides et spectaculaires, mais rechutes fréquentes
08:17 Problème central : manque de persistance des CAR-T dans le SNC
08:57 Défis à relever : ciblage, voie d’administration, hétérogénéité, matrice, exhaustion
10:05 Travaux genevois : peptides tumoraux, sélection des cibles et transition vers des CAR-T
11:13 Cible PTPRZ1 : efficacité préclinique et effet “bystander” (cellules non ciblées éliminées)
12:32 Cible Tenascine-C : matrice extracellulaire, variants tumoraux et intérêt thérapeutique
15:42 Imagerie live : visualiser le contact CAR-T / cellule tumorale et la cytotoxicité
16:33 Modèles murins : réponse initiale puis récidive – rôle de l’exhaustion
17:12 Combinaisons thérapeutiques : checkpoint inhibitors pour améliorer le contrôle tumoral
18:25 Plateforme ex vivo : tranches tumorales humaines viables et tests fonctionnels (IFN-γ)
19:21 Protéomique spatiale et TMA : cartographier l’hétérogénéité pour “designer” des CAR-T multi-cibles
20:27 Projet d’essai de phase I Genève–Lausanne : fabrication, congélation, ré-infusions intraventriculaires
21:37 Optimiser les CAR-T : ingénierie cellulaire, métabolisme, biomatériaux, combinaisons immunitaires
24:11 Stratégie translationnelle HUG : de la tumeur au lit du patient + études corrélatives
25:21 Vers une immunothérapie personnalisée : choix des cibles selon le profil antigénique du patient
26:04 Conclusion – CAR-T multi-spécifiques et stratégies combinatoires pour dépasser les résistances

En fil rouge, la présentation souligne que dans le glioblastome, la cible idéale n’existe pas : il faut composer avec une hétérogénéité antigénique majeure, une immunosuppression marquée (macrophages) et une perte de fonctionnalité/persistance des CAR-T. La réponse proposée : des CAR-T multivalents, guidés par la cartographie spatiale des antigènes, et intégrés à des combinaisons rationnelles (ex. blocage de checkpoints) dans un essai clinique de phase I.

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